De Grote modderkruiper kwam vroeger wijdverspreid voor in Vlaanderen en was vooral gekend om zijn onweersvoorspellende gave. Tegenwoordig is hij in Vlaanderen kritisch bedreigd en komt hij nog slechts op enkele locaties in een drietal kerngebieden met zekerheid voor, nl. een aantal oude overstromingsvlakten langs de middenloop van de Demer (Abdijsite Herkenrode, Schulensbroek, Webbekomsbroek, het Wik), een aantal moerassen (De Zig en De Goort) en grachten langs de Renne en Lossing in de omgeving van Kinrooi, en een aantal moerassen en grachtenstelsels langs de Wamp in Arendonk (Goorke). De soort is recent ook nog aangetroffen in een oude Markmeander te Hoogstraten en op basis van eDNA is zijn aanwezigheid ook aangetoond in Berlare Broek.
De soort heeft vooral sinds de jaren 1950 fors te lijden gehad van een sterk wijzigend waterlandschap dat in functie van regulatie werd gekenmerkt door rechttrekkingen, verdiepingen, versnelde afvoer en afkoppeling van de uiterwaarden. Dit heeft de hoeveelheid primair habitat (overstromingsgebieden) van de soort sterk doen krimpen. In het SBP wordt dan ook sterk ingezet op het verbeteren van de hydrologie. Deze maatregelen hebben een positieve impact voor andere watergebonden soorten en mitigatie van klimaat geïnduceerde droogte problematiek. De grote modderkruiper kan gezien worden als een symboolsoort (‘flagship species’) voor een kentering in het huidige waterbeleid met aandacht voor eflows (ecologische afvoerdynamieken), vernatting, vertraagde afvoer en een herstel van de laterale connectiviteit.